Cancer Immunol Res：新研究表明靶向PTPRZ1的CAR-T细胞有望治疗胶质母细胞瘤

胶质母细胞瘤是最常见、侵袭性最强的原发性脑瘤，确诊后的平均生存期不到两年，目前的治疗方法对其仍然无效。近年来，免疫疗法给患者带来了新的希望，但是治疗成功率仍然相对较低。

在一项新的研究中，来自日内瓦大学和日内瓦大学医院的研究人员成功地确定了胶质母细胞瘤表面上的一种特定标志物，并且成功地开发出靶向这种标志物的CAR-T细胞来消灭它们。这些CAR-T细胞似乎能够靶向肿瘤中不携带这种标志物的病变细胞，而放过健康细胞。这一发现为开展人体临床试验迈出了第一步。相关研究结果近期发表在Cancer Immunology Research期刊上，论文标题为“PTPRZ1-targeting RNA CAR T cells exert antigen-specific and bystander antitumor activity in glioblastoma”。

胶质母细胞瘤的生物学特性使其特别难以治疗。胶质母细胞瘤能够诱导一种限制免疫系统攻击的微环境，从而逃避标准治疗并迅速复发。

CAR-T细胞免疫疗法涉及收集患者的T细胞，在实验室中对其进行基因改造，使其表达能够检测肿瘤细胞特异性成分的嵌合抗原受体（CAR），然后再注射到患者体内，使其能够特异性地靶向肿瘤。

作为CAR-T 细胞（嵌合抗原受体 T 细胞）方面的专家，日内瓦大学医学院医学系助理教授Denis Migliorini说，“几年来，我们一直在努力识别胶质母细胞瘤细胞表达的蛋白标志物。其中的一种标志物 PTPRZ1 尤为重要：我们能够产生靶向PTPRZ1的 CAR-T 细胞。这是 CAR-T 细胞有效对抗恶性胶质瘤的第一步。”

利用mRNA制造定制细胞

大多数CAR-T细胞都是通过病毒载体产生的，这种技术在某些疾病中已经证明了它的价值，但在大脑中却不太适用。

Migliorini实验室博士后Darel Martinez Bedoya解释说，“事实上，病毒载体在血癌中会存在很长时间。大脑是一个脆弱的器官，这种持久存在可能会产生毒性风险。”

因此，科学家们在 T 细胞中引入了编码所需CAR的信使 RNA（mRNA）。然后，T细胞中的分子机器负责产生正确的蛋白，以在T细胞表面上表达识别肿瘤靶标的CAR。

Martinez Bedoya解释说，“这种技术有很多优点。由此产生的CAR-T细胞提供了一个灵活的平台，可以根据肿瘤的特异性和进化情况进行多种调整。”

有效性和安全性

为了确保靶向PTPRZ1的CAR-T细胞只攻击肿瘤细胞，作者首先在体外对健康细胞和肿瘤细胞进行了测试。Migliorini说，“令我们惊讶的是，CAR-T细胞不仅不会攻击健康细胞，而且还能通过旁观者效应识别和对抗不表达 PTPRZ1 标志物的肿瘤细胞。在这种情形下，CAR-T细胞很可能能够分泌促炎分子，即使在没有原始标志物PTPRZ1的情况下，当与PTPRZ1阳性肿瘤细胞共同培养时，它们也负责消除肿瘤细胞。”

第二阶段是在人类胶质母细胞瘤小鼠模型中测试体内这种治疗。肿瘤生长得到了控制，小鼠的寿命明显延长，而且没有毒性迹象。

作者总结说，“通过在中枢神经系统中瘤内注射CAR-T细胞，我们可以使用更少的细胞，大大降低外周毒性的风险。有了这些数据和其他尚未公布的数据，如今可以设想在人类中进行首次临床试验了。”（生物谷Bioon.com）

参考资料：

Darel Martínez Bedoya et al. PTPRZ1-targeting RNA CAR T cells exert antigen-specific and bystander antitumor activity in glioblastoma. Cancer Immunology Research, 2024, doi:10.1158/2326-6066.CIR-23-1094.